Isabelle Krakowski ST-2021

ST-pris vetenskapligt arbete 2021

Impact of modern systemic therapies and clinical markers on treatment outcome for metastatic melanoma in a real-world setting

Nya systemiska terapier för metastaserat (inoperabelt stadium III eller stadium IV) melanom, med checkpointhämmare och målsökande behandling (MEK- och/eller BRAF-hämmare) vid BRAFv600-muterad sjukdom, har dramatiskt förbättrat den totala överlevnaden (overall survival; OS) i sjukdomen. Trots lovande resultat från kliniska studier finns dock utmaningar i den kliniska vardagen eftersom ungefär hälften av patienterna som behandlas med målsökande behandling utvecklar resistens mot läkemedlen inom ett år och 40% av patienterna som behandlas med checkpointhämmare i kombination (CTLA-4- tillsammans med PD1-hämmare) aldrig svarar på behandlingen. Det finns därför framför allt ett stort behov av prediktiva, men även prognostiska markörer, för val av terapi. Samtidigt är majoriteten av de kliniska prövningarna av dessa läkemedel genomförda på en selekterad patientgrupp med en begränsad samsjuklighet, tumörbörda och lägre ålder, som inte nödvändigtvis representerar de patienter vi ser i kliniken.

I vår studie, som publicerades i Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology (JEADV)¹, har vi därför följt alla patienter som erhållit någon av terapierna som första linjens behandling vid Onkologiska kliniken/Tema Cancer vid Karolinska Sjukhuset mellan 2010 och 2017 och studerat behandlingssvar, överlevnad och den prediktiva samt prognostiska betydelsen av olika kliniska markörer.

Totalt inkluderades 252 patienter i studien, varav 138 patienter fick checkpointhämmare och 114 patienter fick målsökande behandling. Vi fann att patienter som fick checkpointhämmare hade längre progressionsfri överlevnad (progression-free survival: PFS) än de som fick målsökande behandling (6.8 jämfört med 5.3 månader) och detsamma gällde för OS (21.5 månader jämfört med 9.6 månader).

I de multivariata analyserna var mer avancerat M-stadium och manligt kön signifikant associerade med sämre terapisvar vid behandling med checkpointhämmare. Högre M-stadium, högre LD-värden och även lägre albuminnivåer var associerade med sämre PFS och högre ålder, manligt kön, mer avancerat M-stadium, högre LD-värden och lägre albuminvärden med sämre OS. I analyserna av de patienter som fått målsökande behandling korrelerade låga albuminnivåer och manligt kön med sämre behandlingssvar, ökande LD och lägre albuminvärden med sämre PFS och ökande LD med sämre OS.

Slutsatsen vi drog var att båda terapierna var effektiva i en klinisk miljö, där patienter som fått checkpointhämmare uppvisade likvärdiga resultat som i de kliniska prövningarna^2,3 medan patienter som fått målsökande behandling svarade sämre än förväntat^4,5, vilket skulle kunna förklaras av att flera patienter behandlades med BRAF-hämmare i monoterapi i början av studieperioden innan kombinationsbehandling med BRAF- och MEK-hämmare godkändes, samt att patienter med snabbt progredierande BRAF-muterad sjukdom med eller utan symptom (dvs M1d melanom eller förhöjda LD-värden) vanligen erhåller målsökande terapi i första linjen för snabb sjukdomskontroll. Vi kunde även bekräfta avancerat M-stadium och LD som signifikanta prognostiska markörer och såg att låga albuminvärden tycks utgöra en viktig prognostisk markör.

Isabelle Krakowski, ST-läkare,

Hudkliniken NKS, KI, Stockholm

Referenser

1. Krakowski I, Bottai M, Häbel H, et al. Impact of modern systemic therapies and clinical markers on treatment outcome for metastatic melanoma in a real-world setting. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2021;35(1):105-115.
2. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine. 2019;381(16):1535-1546.
3. Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncology. 2018;19(11):1480-1492.
4. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2018;19(10):1315-1327.
5. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2015;386(9992):444-451.